Cesar Klein absolviert auf Drängen seines Vaters eine Malerlehre, anschließend besucht Klein ab 1894 die Hamburger Kunstgewerbeschule, später die Düsseldorfer Adademie und die Schule des Berliner Kunstgewerbemuseums. Ab dem Jahr 1900 lebt er in Berlin, wo der Künstler mit Buchillustrationen, Glasfenstern und Wandmalereien erste Erfolge erlebt. Seine frühen Gemälde spiegeln den Einfluss Cézannes und der französischen Impressionisten wieder.
Cesar Klein gehört im Jahr 1910 zu den 27 ausjurierten Künstlern der Berliner Sezession, die daraufhin die "Neue Sezession" gründen. Um 1912 findet der Künstler zu einem eigenen expressionistischen Stil, in dem schon bald die intensive Auseinandersetzung mit dem Kubismus spürbar wird. Im Laufe der Zeit sollte es immer wieder das Werk Picassos in all seinen Stilphasen sein, mit dem sich der Künstler Cesar Klein auseinandersetzt und dessen Reflexion seinen Stil entscheidend prägt.
Er gehört im Jahr 1918 zu den Mitbegründern der "Novembergruppe" und ist im "Arbeitsrat für Kunst" aktiv. Seine Lehrertätigkeit für Wand- und Deckenmalerei beginnt er ab 1919 an der Schule des Berliner Kunstgewerbemuseums. In den 20er Jahren präsentiert Cesar Klein zahlreiche Ausstellungen, arbeitet erfolgreich als Bühnenbildner und stattet mehrere Berliner Theater aus. Seine außerordentlich fruchtbare und erfolgreiche Phase des Schaffens endet 1933 abrupt.
Klein wird von seiner Professur beurlaubt, erhält Malverbot und lebt seit 1935 zurückgezogen auf dem Land in Pansdorf bei Lübeck. Im Jahr 1937 wird der Künstler auf der berüchtigten Münchner Ausstellung als "entartet" diffamiert.
Nach dem Krieg entwickelt Cesar Klein den charakteristisch schwingenden Rhythmus seiner zunehmend abstrahierenden Formen weiter und findet kurz vor seinem Tod zu einer gänzlich ungegenständlichen Darstellungsweise.
In seinen zahlrichen Ausstellungen findet Cesar Klein öffentliche Anerkennung, darüber hinaus ist er der erste deutsche Künstler, dessen Werke nach dem Jahr 1945 in London gezeigt werden.